Гиперинсулинемия и артериальная гипертония

Известно, что контроль уровня артериального давления позволяет снизить развитие сердечно–сосудистой патологии у больных сахарным диабетом 2 типа на 51%, в то время как контроль гиперлипидемии снижает показатели смертности от ИБС на 36%, а тщательная коррекция уровня гликемии снижает частоту развития инфарктов миокарда на 16% (IDF, 1999). Как свидетельствуют результаты национальных профилактических программ различных стран, нормализация артериального давления, кроме того, играет ведущую роль в профилактике сахарного диабета у лиц с высоким риском его развития (Копенгаген, 1996).

Сочетание гиперинсулинемии с артериальной гипертонией хорошо известно. Наиболее часто оно встречается у больных сахарным диабетом 2 типа и у лиц с ожирением (Christlieb A.R. et al., 1985; Manicardi V. et al., 1986; Rose H. et al., 1987; Modan M., Halkin H., Almog S. et al., 1985; Tappy et al.,1991; Fournier A.M. et al., 1986).

Сам по себе инсулин обладает прямым сосудорасширяющим воздействием (Anderson E.A., Mark A.L.,1993). У нормальных людей введение физиологических доз инсулина при отсутствии гипогликемии вызывает вазодилатацию, а не повышение уровня артериального давления (Anderson E.A., Mark A.L.,1993; Anderson E.A. et al., 1991). Среди больных с инсулиномами артериальная гипертония встречается не чаще, чем у лиц без инсулином (Sawicki P.T. et al., 1992).

Имеются убедительные данные о том, что видовые и расовые отличия во многом определяют реакцию артериального давления на гиперинсулинемию (Landsberg L., 1986). По данным эпидемиологических исследований, у белых лиц без гипертонии уровень артериального давления достоверно коррелирует с концентрацией инсулина в плазме крови натощак, в то время как у афроамериканцев и у индейцев Пима таких взаимосвязей не отмечено (Saad M.F. et al., 1991). C другой стороны, для афроамериканцев с артериальной гипертонией в отличие от афроамериканцев без гипертонии характерно наличие гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, что свидетельствует о связи между повышением артериального давления и ростом концентрации инсулина в плазме крови у этой группы лиц (Falkner B., Hulman S., Kushner H., 1993).

Отмечено, что артериальное давление уменьшается при снижении дозы инсулина у больных с повышенным весом, страдающих сахарным диабетом 2 типа (Tedde R. et al, 1989). Известно также, что при начале инсулинотерапии у лиц с плохо контролируемым сахарным диабетом 2 типа уровень их артериального давления нарастает (Randeree H.A. et al, 1992).

Реакция на введение инсулина у человека свойственна и некоторым животным. Кратковременные и длительные инфузии инсулина собакам не повышают у них артериального давления (Hall J.E. et al., 1990; Hall J.E., Colman T.G., Mizelle H.L., 1989). В то же время введение инсулина крысам ведет к повышению артериального давления (Brands M.W. et al., 1991; Hsieh P.S., Huang W.C., 1993; Tomiyama H. et al., 1992; Meehan W.P. et al., 1994). У крыс повышение артериального давления, вызванное введением инсулина, значительно уменьшается при прекращении инсулиновых инфузий, подтверждая специфическое гипертензионное воздействие гиперинсулинемии (Hsieh P.S., Huang W.C., 1993).

Учитывая то, что инсулин является прямым вазодилататором, формирование артериальной гипертонии при его участии, повидимому, происходит во взаимодействии с другими физиологическими механизмами. Прежде всего это относится к взаимодействию инсулина и симпатической нервной системы.

В экспериментальных условиях установлено, что потребление пищи повышает, а голодание снижает активность симпатической нервной системы (Young J.B., Landsberg L., 1977). Подобные изменения в симпатической активности под влиянием пищи обнаружены и у людей (Landsberg L., Young J.B., 1985). В первую очередь это выявляется при увеличении потребления углеводов и жиров (Young J.B. et al., 1982; Schwartz J.H., Young J.B., Landsberg L., 1983; Kaufman L.N., Young J.B., Landsberg l., 1986).

Как оказалось, инсулин играет ключевую роль во взаимосвязи потребления пищи и симпатическиобусловленной тратой энергии (Landsberg L., Young J.B., 1985). После приема пищи секреция инсулина увеличивается. При этом инсулин стимулирует потребление и обмен глюкозы в регуляторных клетках, анатомически связанных с вентромедиальными ядрами гипоталамуса (Landsberg L., Young J.B., 1985). Увеличение потребления глюкозы в этих нейронах ведет к уменьшению их угнетающего воздействия на ствол головного мозга. В результате расположенные там центры симпатической регуляции растормаживаются и центральная активность симпатической нервной системы (СНС) нарастает (Landsberg L., Young J., 1985; Gans R.O., Donker A.J., 1991). Повышение симпатической активности после приема пищи ведет к нарастанию потребления энергетических запасов организма. Механизм пищевой регуляции активности СНС позволяет экономить расход калорий в период голодания и способствует сжиганию избыточных калорий при переедании. Ее эффект направлен на стабилизацию энергетического баланса организма и сохранение устойчивого веса тела. Ключевая роль инсулина в реализации действия этого механизма вполне очевидна (Young J.B., Landsberg L., 1984).

При ожирении компенсаторная гиперинсулинемия, возникающая на фоне снижения чувствительности к инсулину, ведет к значительному росту активности центральных ядер СНС. И в этом случае повышенная активность СНС функционально направлена на увеличение уровня энергетических трат в соответствии с уровнем энергетических субстратов, имеющихся в организме (Landsberg L., 1986). Однако в условиях инсулинорезистентности гиперактивизация СНС приводит к появлению артериальной гипертонии за счет симпатической стимуляция сердца, сосудов и почек.


Таким образом, артериальная гипертония при ожирении является своего рода нежелательным побочным продуктом действия механизмов, направленных на восстановление энергетического баланса и стабилизации веса тела.

Результаты экспериментальных исследований подтвердили: острое и хроническое повышение концентрации инсулина в крови стимулирует активность СНС и повышает концентрацию катехоламинов в крови (Young J.B., 1988; Landsberg L., 1990; Bunag R.D. et al., 1991). Дополнительные доказательства, подтверждающие стимулирующий эффект инсулина на симпатическую активность, получены при испытаниях соматостатина. Этот гормон, угнетающий эндогенную секрецию инсулина, приводит к снижению концентраций норадреналина в плазме и уменьшению уровня артериального давления у больных с гиперинсулинемией (Supiano M.A. et al., 1992; Carretta R. et al., 1989). При нефармакологических воздействиях, уменьшающих проявления инсулинорезистентности (ограничение калорий, снижение веса, физические упражнения), также обнаружено параллельное снижение концентрации инсулина в крови, активности симпатической нервной системы и уровня артериального давления (Jung R.T. et al., 1979; Stumler R. et al., 1987; Krotkiewski M. et al., 1979; Tuck M.L., 1992).

Данные эпидемиологических исследований подтвердили значимость гиперинсулинемии и активации симпатической нервной системы в формировании артериальной гипертонии на популяционном уровне. В Normative Aging Study, проведенном в Бостоне, США, у участников исследования активность симпатической нервной системы оценивалась по уровню суточной экскреции норадреналина с мочой. Было обнаружено, что эта активность прямо коррелирует с индексом массы тела и достоверно повышена у лиц с гиперинсулинемией (Troisi R.J. et al., 1991). Стимулирующий эффект инсулина в отношении СНС при гиперинсулинемии не отличается от такового у лиц с нормальной чувствительностью к инсулину. Позитивная ассоциация между уровнем инсулина плазмы, суточной экскреции норадреналина и уровнем артериального давления, обнаруженная в этом исследовании, сохранялась при учете влияния на эти параметры индекса массы тела и типа распределения жира в организме (OHare J.A. et al., 1989).

Результаты исследования свидетельствуют о том, что инсулин и инсулинорезистентность являются физиологическими компонентами системы регуляции артериального давления и ведущую роль в реализации их воздействия на уровень артериального давления играет сопутствующая активизация симпатической нервной системы (Landsberg L., 1985).

В 199295 годах Young и MacDonald обобщили имеющиеся данные по вопросу о состоянии симпатической нервной системы при гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, связанной с ожирением (Young J.B., MacDonald I.A.,1992; MacDonald I.A., 1995). Оказалось, что у лиц с ожирением, по данным 14 исследований, концентрация норадреналина в крови была ниже, чем у худых; по данным 21 исследования концентрации норадреналина у лиц с избыточным весом и без ожирения были одинаковыми и по данным 11 исследований концентрация норадреналина при ожирении была выше, чем у худых лиц.

Противоречивость имеющихся сведений об активности СНС при ожирении во многом обусловлена методами, применяемыми для оценки состояния симпатической нервной системы (Kaasb S. et al., 1995; Astrup A., MacDonald I.A., 1998).

В большинстве выше приведенных работ (Young J.B., MacDonald I.A.,1992; MacDonald I.A., 1995) активность СНС оценивалась по уровню катехоламинов в крови или моче. Воспроизводимость этих анализов недостаточно высока. К тому же концентрации норадреналина в плазме и моче зависят не только от активности симпатических нейронов, но и от поступления норадреналина из просветов периферических синапсов в кровь и от скорости исчезновения норадреналина из циркулирующей крови, каждый из которых может широко варьировать.

Внедрение техники ｫмеченыхｻ атомов и микронейрографии для прямого измерения обмена норадреналина в окончаниях периферических нервов позволило в значительной мере расширить существующие представления о состоянии симпатической нервной системы у лиц с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью (Astrup A., MacDonald I.A., 1998; Grassi G., Esler M., 1999).

Активации центральных отделов СНС изменяет обмен норадреналина в периферических окончаниях СНС. Во многих физиологических ситуациях периферическая симпатическая нервная система реагирует не как единое целое, а как сочетание отдельных частей, имеющих выраженные региональные отличия по степени развивающейся симпатической активации (van Baak M.A., 2001).

Измерения регионального выделения норадреналина позволили сделать вывод о том, что в условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности при ожирении активность периферической симпатической нервной системы значительно повышена в почках и снижена в сердце (Vaz M. et al., 1997; Rumantir M.S. et al., 1999; Kaasb S. et al., 1995). При этом уровень симпатической активности в скелетной мускулатуре тем выше, чем больше вес тела, индекс массы тела и процент жира в организме (Spraul M. et al., 1993; Scherrer U. et al., 1994; Vollenweider P. et al., 1994; Tataranni P.A. et al., 1999). Почечная гиперсимпатикотония усиливает задержку натрия, жидкости, изменяет почечную гемодинамику, увеличивает выделение ренина, приводя в результате к повышению артериального давления.

Особая роль почек в развитии инсулининдуцированной артериальной гипертонии была осознана совсем недавно. Результаты исследований показали, что двусторонняя деинервация почек у крыс предотвращает быстрый подъем артериального давления во время инфузии инсулина и эффективно снижает сформировавшуюся гипертонию, индуцированную длительным введением инсулина (WannChu Huang et al., 1998). Деинервация почек снижает выраженность гипертонии и у собак с ожирением и гиперинсулинемией (Kaasb S. et al., 1995). Эти экспериментальные данные свидетельствуют о том, что наличие интактной симпатической почечной иннервации является обязательным условием развития артериальной гипертонии, связанной с устойчивой гиперинсулинемией.

Нервы почек играют важнейшую роль в контроле почечных функций (DiBona G.F., 1989). Хорошо известно, что почечная регуляция баланса жидкости и натрия играет решающую роль в долгосрочном контроле артериального давления в норме и при патологии (Guyton A.C. et al., 1991). Cтимуляция эфферентных (центробежных) нервов почек изменяет гемодинамику почек, увеличивает канальцевую реабсорбцию натрия (DiBona G.F.,1989; Moss N.G., 1982).

Совсем недавно было обнаружено, что при сахарном диабете 2 типа существует еще один механизм, приводящий к усилению почечной гиперсимпатикотонии. Он связан с влиянием гипергликемии на экспрессию гена ангиотензиногена в почечной ткани в условиях инсулинорезистентности.

В норме инсулин подавляет стимулирующий эффект гипергликемии на экспрессию гена ангиотензиногена в клетках проксимальных канальцев почек и препятствует увеличению секреции ангиотензиногена. При сахарном диабете 2 типа в связи с наличием инсулинорезистентности подавление инсулином глюкозостимулируемой экспрессии гена ангиотензиногена в клетках проксимальных канальцев почек не происходит, экспрессия гена растормаживается и секреция ангиотензиногена усиливается (Zang S.L. et al., 2002). Повидимому, именно этот механизм лежит в основе обнаруженного увеличения продукции ангиотензина II в клубочковых и канальцевых клетках почечной ткани под влиянием гипергликемии (Burns K.D., 2000).

Внутрипочечный ангиотензин II связывается с многочисленными ангиотензин I рецепторами клубочков и канальцев почек, с рецепторами ее сосудистой сети и клеток интерстиция (Burns KD, 2000). Значительное увеличение количества АТ₁ рецепторов отмечено при сахарном диабете 2 типа.

Воздействие ангиотензина II на рецепторы АТ₁, контролирующие выделение норадреналина в синапсах симпатической нервной системы почек, ведет к нарастанию ренальной гиперсимпатикотонии. Медикаментозное блокирование этого механизма препятствует развитию инсулининдуцированной артериальной гипертонии (TeChao Fang, WannChu Huang, 1998).

Таким образом ренальная гиперсимпатикотония, являясь характерной особенностью инсулин–индуцированной артериальной, возникает, во–первых, как последствие гиперинсулинемической стимуляции центральных механизмов симпатической нервной системы и, во–вторых, как результат увеличения выделения норадреналина в симпатических синапсах почек вследствие активизация почечной тканевой ренин–ангиотензиновой системы в условиях инсулинорезистентности.

Гиперсимпатикотония усиливает секрецию ренина в почках (Di Bоna G.F.,1989; Moss M.G., 1982). Повышение ренина активизирует ренинангиотензинальдостероновую систему (РААС). Многие авторы отмечают повышение активности ренинангиотензиновой системы при компенсированном сахарном диабете (Mann J., Ritz E., 1988; Miller J.A., 1999; Brands M.W., Fitzgerald S.M., 2001).

Увеличение концентрации ангиотензина II воздействует на рецепторы резистивных сосудов и на АТ₁ рецепторы в нейромышечных синапсов скелетной мускулатуры. В результате возникает подъем артериального давления и дальнейшее нарастание симпатикотонии в скелетной мускулатуре. Длительное повышение мышечной симпатической активности вызывает уменьшение капиллярной сети мышц, снижает количество медленно сокращающихся мышечных волокон, определяющих уровень чувствительности организма к инсулину. Ухудшение кровотока скелетных мышц, являющихся главным потребителем глюкозы в организме, приводит к понижению транспорта глюкозы в мышцах и дальнейшему нарастанию показателей инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии. (Lind L., Lithell H., 1993; Zeman R.J., et al., 1988; Rupp H., et al., 1991). Формируется ｫпорочный кругｻ, ведущий к возобновляющейся активации всех входящих в него компонентов.

Весьма важным представляется вывод исследователей о том, что АПФингибиторы и bадреноблокаторы в одинаковой степени способны снижать микро и макрососудистые осложнения у больных сахарным диабетом 2 типа (UKPDS 38, 1998). Приведенные выше данные о роли начальной активации симпатической нервной системы и последующей активации ренинангиотензиновой системы в развитии артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом 2 типа вполне объясняют причину получения таких результатов.

Возможно, если бы исследователи использовали в своей работе гипотензивные препараты, влияющие на механизмы первичной симпатической активации в центральной нервной системе при инсулининдуцированной артериальной гипертонии, выводы могли бы быть иными.

Особое внимание в качестве патогенетически обоснованных гипотензивных средств при инсулининдуцированной гипертонии привлекают агонисты имидазолиновых рецепторов, блокирующих центральные механизмы активации СНС. Ведь эти препараты, снижая центральную гиперсимпатикотонию, способны уменьшить, кроме того, активность РААС (по данным показателей ренина и ангиотензина II) и привести к снижению инсулинорезистентности этих характерных последствий инсулининдуцированной гипертонии. Под влиянием этих препаратов изменяется уровень внутрипочечной гиперсимпатикотонии и гиперангиотензинемии. Об этом свидетельствует уменьшение концентрации микроальбумина в моче под их влиянием.

Снижение симпатической активности является важнейшей задачей профилактики сердечно–сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Препараты, которые способны не только блокировать эту активность, но и воздействовать на ключевые механизмы, ее запускающие и поддерживающие, несомненно, обладают большим потенциалом при инсулин–индуцированной артериальной гипертонии и достойны того пристального внимания со стороны клиницистов, которое отмечается сегодня.