Терапия статинами
Целью гиполипидемической терапии у больных ИБС является снижение и поддерживание холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) на уровне ниже 100 мг/дл, что может быть достигнуто лишь с помощью средств, способных снижать этот показатель на 20-35% и не вызывающих серьезных побочных действий при длительном применении.
В последние годы убедительно показано, что гиполипидемическая терапия существенно снижает не только риск таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда и стенокардия, но и общую смертность [2-5]. Это стало возможным благодаря применению нового класса гиполипидемических препаратов - статинов, которые подавляют активность 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, регулирующей скорость синтеза ХС. Вследствие этого снижается пул ХС в клетках печени, увеличивается экспрессия рецепторов к ЛНП на поверхности гепатоцитов, стимулируется захват ими частиц ЛНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) из плазмы крови.
Статины снижают также печеночный синтез и секрецию аполипопротеинов В-100 и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов (ТГ) [6]. Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 25 - 40% и ХС ЛНП на 25-50% в зависимости от препарата и суточной дозы [7-10], причем каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛНП на 6-7%. Отмечается также значительное снижение апобелков В и Е в плазме (на 15-25%). В результате, такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как отношение ХС ЛНП/ХС ЛВП снижается почти на 50%. Влияние статинов на концентрацию ТГ зависит от их исходного уровня - наибольшее снижение наблюдается у больных с наиболее выраженной триглицеридемией [11]. При фиксированной дозе статинов максимальный липидный эффект наступает через 4-8 недель.
Кроме гиполипидемического действия, статины вызывают ряд других эффектов, благоприятно влияющих на морфологическое и функциональное состояние сосудистой стенки у больных атеросклерозом. Лечебное действие статинов может быть связано со стабилизацией атеросклеротических бляшек, уменьшением их наклонности к разрыву, улучшением эндотелиальной функции, подавлением клеточных реакций воспаления [12-15]. Статины положительно влияют на ряд показателей, определяющих наклонность к образованию тромбов - вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, концентрацию фибриногена,
Фармакокинетика и фармакодинамика
Для профилактики и лечения атеросклероза необходимы препараты, обладающие хорошей переносимостью при длительном применении. Известно, что монотерапия статинами сопровождается низкой частотой побочных эффектов (1-2%). Чаще всего встречаются диспептические расстройства, реже (у 0,1-1,0% больных) наблюдаются кожная сыпь, зуд. При лечении симвастатином возможно повышение уровня аланиновой и аспарагиновой трансаминаз в сыворотке крови (примерно у 1% больных). Если эти показатели увеличиваются не более чем в 3 раза выше верхней границы нормы и не сопровождаются появлением клинических симптомов, отмены статинов не требуется. Еще более редко повышается уровень креатинфосфокиназы, что может сопровождаться симптомами миопатии и требует отмены препарата из-за опасности развития рабдомиолиза и почечной недостаточности. Частота отмены статинов из-за побочных действий менее 2%.
Вероятность лекарственного взаимодействия статинов увеличивается, когда один препарат изменяет фармакокинетику или фармакодинамику другого препарата. Статины являются высоко селективными ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и не обладают существенным сродством к другим ферментам или рецепторным системам. В связи с этим на фармакодинамическом уровне статины не склонны к лекарственным взаимодействиям. Однако лекарственные взаимодействия могут изменить фармакокинетику статинов, т.е. процессы их всасывания, распределения, метаболизма и выведения.
Сравнительные данные по клинической фармакокинетике статинов, полученные разными авторами [16-18]. Симвастатин и ловастатин назначаются в виде неактивных лактоновых форм и в организме гидролизуются с превращением в активные метаболиты. Остальные статины изначально представляют собой фармакологически активные препараты.
Всасывание
Все статины быстро всасываются после приема внутрь (от 30 до 98%), причем максимальная концентрация в крови наступает в пределах 0,5-4 часов. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание симвастатина и церивастатина, увеличивает концентрацию ловастатина в крови и снижает биодоступность других статинов. Гиполипидемическая активность статинов не зависит существенно от приема их с вечерней пищей или на ночь. За исключением церивастатина, для всех препаратов этой группы характерна интенсивная экстракция при первом пассаже через печень.
После всасывания из желудочно-кишечного тракта до 85% препарата захватывается печенью и лишь 5% активных метаболитов попадает в системный кровоток. Гипохолестеринемический эффект появляется уже через 3 дня от начала лечения, когда устанавливается стабильная концентрация препарата в крови. Максимальный эффект достигается через 4-6 недель. Общий ХС плазмы крови возвращается к исходному уровню через 1 месяц после отмены максимальных доз препарата. Терапевтический эффект довольно стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается.
Несмотря на уменьшение площади под кривой “концентрация-время” (AUC) при сочетании статинов и секвестрантов желчных кислот (холестирамина или колестипола) эффективность такой комбинации препаратов не снижается. Комбинация статинов с холестирамином теоретически обоснована и дает выраженный гиполипидемический эффект даже у больных с тяжелой наследственной гиперхолестеринемией. Некоторые авторы рекомендуют принимать статины по меньшей мере через 4 ч после приема холестирамина или пищевых добавок с богатым одержанием нерастворимых волокон (пектины, овсяные отруби) во избежание фармакокинетического взаимодействия на этапе кишечного всасывания [19, 20]. Не отмечено существенного влияния ощелачивающих препаратов и блокаторов H2-рецепторов, назначаемых при повышенной кислотности желудочного сока, на фармакокинетику церивастатина и аторвастатина [19, 21], тогда как сочетание с ранитидином или омепразолом повышает величины Cmax и AUC для флувастатина [22].
Распределение
За исключением правастатина, все статины почти полностью связываются с белками плазмы, в основном с альбумином. Поэтому воздействие активных, не связанных форм статинов на периферические ткани чрезвычайно мало. Печеночная экстракция статинов более 70%. Лекарственные взаимодействия, обусловленные вытеснением статинов из связи с белками, имеют ограниченное значение. Действие статинов развивается медленно, поэтому временные колебания концентрации несвязанных форм не имеют существенного значения [23].
Метаболизм
После всасывания все статины подвергаются значительной биохимической трансформации в печени, что ведет к их низкой системной биодоступности. Так, лактоновые кольца ловастатина и симвастатина гидролизуются в гепатоцитах до открытых активных форм. Другой путь печеночной трансформации большинства статинов в активные метаболиты осуществляется с помощью микросомального изофермента цитохрома Р450 (CYP) 3A4, тогда как флувастатин метаболизируется на 50-80% с помощью изофермента CYP2C9.
Многие лекарственные взаимодействия статинов являются результатом подавления или индукции изоферментов цитохрома Р450, которые осуществляют метаболизм более половины всех применяемых в клинической практике медицинских препаратов [24]. Конкуренция с другими лекарствами на уровне ферментативных реакций может привести к увеличению концентрации статинов в крови и появлению побочных действий [25]. Интересно, что такой же эффект вызывает сок грейпфрута (более 1 стакана в день) [26]. Описаны случаи развития миозита при сочетании статинов с такими препаратами, как фибраты; никотиновая кислота; иммунодепрессанты (циклоспорин А) у больных после трансплантации сердца или почек; производные имидазола, применямые для лечения грибковых заболеваний (кетоконазол, итраконазол) [27, 28]; некоторые антибиотики класса макролидов, особенно эритромицин [29]; антидепрессанты [30]. Особенно назидательна история с новым антагонистом кальция - мибефрадилом, который в 1998 г. был запрещен вскоре после начала его применения в клинике в связи с увеличением частоты рабдомиолиза при сочетании с симвастатином (19 случаев) и ловастатином (1 случай).
Имеются данные об увеличении протромбинового времени и риска кровотечений у больных, принимающих антикоагулянты непрямого действия на фоне лечения ловастатином и флувастатином. В этих случаях для достижения должного противосвертывающего эффекта используют меньшие дозы антикоагулянтов, более частый контроль показателей свертываемости крови. Статины не влияют на фармакокинетику таких препаратов, как b-адреноблокаторы, диуретики, сердечные гликозиды, нестероидные противовоспалительные средства. Лечение статинами рекомендуется временно прекращать у любого больного при острых инфекциях, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых метаболических нарушениях. При прекращении приема статинов не возникает синдрома отмены.
Статины назначают 1 или 2 раза в сутки. Начальная доза увеличивается через каждые 4 недели, если не достигнуто желаемого уровня общего ХС плазмы крови (менее 5,2 ммоль/л). Доза препарата должна быть уменьшена при снижении общего ХС ниже 3,0 ммоль/л (130 мг/дл). Поддерживающее лечение статинами должно проводиться длительно (годами), если врач рассчитывает замедлить прогрессирование атеросклероза или вызвать его обратное развитие.
Противопоказанием к назначению статинов являются активные патологические процессы в печени, исходно повышенный уровень печеночных ферментов (более чем на 50% выше нормальных значений), индивидуальная непереносимость к препарату, беременность и кормление грудью.
Для обеспечения безопасности лечения необходим биохимический контроль ежемесячно в период подбора дозы (первые 2-3 месяца), в период поддерживающей терапии биохимический анализ крови - 1 раз в 3 месяца. Более тщательный контроль функционального состояния печени необходим у больных, употребляющих значительное количество алкоголя.
Заключение
Статины способны замедлять темп развития атеросклероза, снижать риск развития ишемических поражений жизненно важных органов, сердечно-сосудистую и общую смертность. Больным с ИБС или другими клиническими проявлениями атеросклероза показано снижение и постоянное поддерживание общего ХС на уровне <5,2 ммоль/л (<200 мг/дл), а холестерина липопротеинов низкой плотности <2,6 ммоль/л (<100 мг/дл). Эти препараты хорошо переносятся при длительном непрерывном лечении. Однако больные атеросклерозом обычно принимают и другие медикаменты по поводу основного или сопутствующих заболеваний. В таких случаях врач должен учесть возможные лекарственные взаимодействия статинов с учетом их фармакокинетики, в частности, обусловленные метаболическими превращениями на уровне изоферментных систем цитохрома P450.
Статины снижают также печеночный синтез и секрецию аполипопротеинов В-100 и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов (ТГ) [6]. Лечение статинами ведет к значительному, стабильному снижению уровня общего ХС на 25 - 40% и ХС ЛНП на 25-50% в зависимости от препарата и суточной дозы [7-10], причем каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛНП на 6-7%. Отмечается также значительное снижение апобелков В и Е в плазме (на 15-25%). В результате, такой важный показатель атерогенности плазмы крови, как отношение ХС ЛНП/ХС ЛВП снижается почти на 50%. Влияние статинов на концентрацию ТГ зависит от их исходного уровня - наибольшее снижение наблюдается у больных с наиболее выраженной триглицеридемией [11]. При фиксированной дозе статинов максимальный липидный эффект наступает через 4-8 недель.
Кроме гиполипидемического действия, статины вызывают ряд других эффектов, благоприятно влияющих на морфологическое и функциональное состояние сосудистой стенки у больных атеросклерозом. Лечебное действие статинов может быть связано со стабилизацией атеросклеротических бляшек, уменьшением их наклонности к разрыву, улучшением эндотелиальной функции, подавлением клеточных реакций воспаления [12-15]. Статины положительно влияют на ряд показателей, определяющих наклонность к образованию тромбов - вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, концентрацию фибриногена,
Фармакокинетика и фармакодинамика
Для профилактики и лечения атеросклероза необходимы препараты, обладающие хорошей переносимостью при длительном применении. Известно, что монотерапия статинами сопровождается низкой частотой побочных эффектов (1-2%). Чаще всего встречаются диспептические расстройства, реже (у 0,1-1,0% больных) наблюдаются кожная сыпь, зуд. При лечении симвастатином возможно повышение уровня аланиновой и аспарагиновой трансаминаз в сыворотке крови (примерно у 1% больных). Если эти показатели увеличиваются не более чем в 3 раза выше верхней границы нормы и не сопровождаются появлением клинических симптомов, отмены статинов не требуется. Еще более редко повышается уровень креатинфосфокиназы, что может сопровождаться симптомами миопатии и требует отмены препарата из-за опасности развития рабдомиолиза и почечной недостаточности. Частота отмены статинов из-за побочных действий менее 2%.
Вероятность лекарственного взаимодействия статинов увеличивается, когда один препарат изменяет фармакокинетику или фармакодинамику другого препарата. Статины являются высоко селективными ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и не обладают существенным сродством к другим ферментам или рецепторным системам. В связи с этим на фармакодинамическом уровне статины не склонны к лекарственным взаимодействиям. Однако лекарственные взаимодействия могут изменить фармакокинетику статинов, т.е. процессы их всасывания, распределения, метаболизма и выведения.
Сравнительные данные по клинической фармакокинетике статинов, полученные разными авторами [16-18]. Симвастатин и ловастатин назначаются в виде неактивных лактоновых форм и в организме гидролизуются с превращением в активные метаболиты. Остальные статины изначально представляют собой фармакологически активные препараты.
Всасывание
Все статины быстро всасываются после приема внутрь (от 30 до 98%), причем максимальная концентрация в крови наступает в пределах 0,5-4 часов. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание симвастатина и церивастатина, увеличивает концентрацию ловастатина в крови и снижает биодоступность других статинов. Гиполипидемическая активность статинов не зависит существенно от приема их с вечерней пищей или на ночь. За исключением церивастатина, для всех препаратов этой группы характерна интенсивная экстракция при первом пассаже через печень.
После всасывания из желудочно-кишечного тракта до 85% препарата захватывается печенью и лишь 5% активных метаболитов попадает в системный кровоток. Гипохолестеринемический эффект появляется уже через 3 дня от начала лечения, когда устанавливается стабильная концентрация препарата в крови. Максимальный эффект достигается через 4-6 недель. Общий ХС плазмы крови возвращается к исходному уровню через 1 месяц после отмены максимальных доз препарата. Терапевтический эффект довольно стабилен, явлений тахифилаксии при длительном лечении не наблюдается.
Несмотря на уменьшение площади под кривой “концентрация-время” (AUC) при сочетании статинов и секвестрантов желчных кислот (холестирамина или колестипола) эффективность такой комбинации препаратов не снижается. Комбинация статинов с холестирамином теоретически обоснована и дает выраженный гиполипидемический эффект даже у больных с тяжелой наследственной гиперхолестеринемией. Некоторые авторы рекомендуют принимать статины по меньшей мере через 4 ч после приема холестирамина или пищевых добавок с богатым одержанием нерастворимых волокон (пектины, овсяные отруби) во избежание фармакокинетического взаимодействия на этапе кишечного всасывания [19, 20]. Не отмечено существенного влияния ощелачивающих препаратов и блокаторов H2-рецепторов, назначаемых при повышенной кислотности желудочного сока, на фармакокинетику церивастатина и аторвастатина [19, 21], тогда как сочетание с ранитидином или омепразолом повышает величины Cmax и AUC для флувастатина [22].
Распределение
За исключением правастатина, все статины почти полностью связываются с белками плазмы, в основном с альбумином. Поэтому воздействие активных, не связанных форм статинов на периферические ткани чрезвычайно мало. Печеночная экстракция статинов более 70%. Лекарственные взаимодействия, обусловленные вытеснением статинов из связи с белками, имеют ограниченное значение. Действие статинов развивается медленно, поэтому временные колебания концентрации несвязанных форм не имеют существенного значения [23].
Метаболизм
После всасывания все статины подвергаются значительной биохимической трансформации в печени, что ведет к их низкой системной биодоступности. Так, лактоновые кольца ловастатина и симвастатина гидролизуются в гепатоцитах до открытых активных форм. Другой путь печеночной трансформации большинства статинов в активные метаболиты осуществляется с помощью микросомального изофермента цитохрома Р450 (CYP) 3A4, тогда как флувастатин метаболизируется на 50-80% с помощью изофермента CYP2C9.
Многие лекарственные взаимодействия статинов являются результатом подавления или индукции изоферментов цитохрома Р450, которые осуществляют метаболизм более половины всех применяемых в клинической практике медицинских препаратов [24]. Конкуренция с другими лекарствами на уровне ферментативных реакций может привести к увеличению концентрации статинов в крови и появлению побочных действий [25]. Интересно, что такой же эффект вызывает сок грейпфрута (более 1 стакана в день) [26]. Описаны случаи развития миозита при сочетании статинов с такими препаратами, как фибраты; никотиновая кислота; иммунодепрессанты (циклоспорин А) у больных после трансплантации сердца или почек; производные имидазола, применямые для лечения грибковых заболеваний (кетоконазол, итраконазол) [27, 28]; некоторые антибиотики класса макролидов, особенно эритромицин [29]; антидепрессанты [30]. Особенно назидательна история с новым антагонистом кальция - мибефрадилом, который в 1998 г. был запрещен вскоре после начала его применения в клинике в связи с увеличением частоты рабдомиолиза при сочетании с симвастатином (19 случаев) и ловастатином (1 случай).
Имеются данные об увеличении протромбинового времени и риска кровотечений у больных, принимающих антикоагулянты непрямого действия на фоне лечения ловастатином и флувастатином. В этих случаях для достижения должного противосвертывающего эффекта используют меньшие дозы антикоагулянтов, более частый контроль показателей свертываемости крови. Статины не влияют на фармакокинетику таких препаратов, как b-адреноблокаторы, диуретики, сердечные гликозиды, нестероидные противовоспалительные средства. Лечение статинами рекомендуется временно прекращать у любого больного при острых инфекциях, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых метаболических нарушениях. При прекращении приема статинов не возникает синдрома отмены.
Статины назначают 1 или 2 раза в сутки. Начальная доза увеличивается через каждые 4 недели, если не достигнуто желаемого уровня общего ХС плазмы крови (менее 5,2 ммоль/л). Доза препарата должна быть уменьшена при снижении общего ХС ниже 3,0 ммоль/л (130 мг/дл). Поддерживающее лечение статинами должно проводиться длительно (годами), если врач рассчитывает замедлить прогрессирование атеросклероза или вызвать его обратное развитие.
Противопоказанием к назначению статинов являются активные патологические процессы в печени, исходно повышенный уровень печеночных ферментов (более чем на 50% выше нормальных значений), индивидуальная непереносимость к препарату, беременность и кормление грудью.
Для обеспечения безопасности лечения необходим биохимический контроль ежемесячно в период подбора дозы (первые 2-3 месяца), в период поддерживающей терапии биохимический анализ крови - 1 раз в 3 месяца. Более тщательный контроль функционального состояния печени необходим у больных, употребляющих значительное количество алкоголя.
Заключение
Статины способны замедлять темп развития атеросклероза, снижать риск развития ишемических поражений жизненно важных органов, сердечно-сосудистую и общую смертность. Больным с ИБС или другими клиническими проявлениями атеросклероза показано снижение и постоянное поддерживание общего ХС на уровне <5,2 ммоль/л (<200 мг/дл), а холестерина липопротеинов низкой плотности <2,6 ммоль/л (<100 мг/дл). Эти препараты хорошо переносятся при длительном непрерывном лечении. Однако больные атеросклерозом обычно принимают и другие медикаменты по поводу основного или сопутствующих заболеваний. В таких случаях врач должен учесть возможные лекарственные взаимодействия статинов с учетом их фармакокинетики, в частности, обусловленные метаболическими превращениями на уровне изоферментных систем цитохрома P450.
24.08.2008 15:16
Другие статьи в рубрике «Кардиология и кардиохирургия»
Ранняя и своевременная диагностика ишемической болезни сердца - важная клиническая, социальная и экономическая проблема. По американской статистике, прямые и непрямые расходы на эту группу больных составляют 14 млрд долларов в год.
Израильская медицина достигла огромных достижений в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Это всё стало возможным за счёт хорошей подготовки медицинского персонала, использования новых методик лечения и ультрасовременного медицинского оборудования.
Каталог фирм
Популярные статьи
Медицинский факт
RSS-лента
Разделы
Литература
Медицинский гороскоп
